INTRODUCCIÓN
Los TNE del aparato gastrointestinal son tumores raros, derivados de las células neuroendocrinas. Su frecuencia ronda los 8,4/100.000 (2) habitantes, representando menos del 5% de todas las neoplasias gastrointestinales y el 0,49% de todos los tumores en general . Aparecen con mayor frecuencia en el aparato gastrointestinal (74%), siendo el intestino delgado, en especial el íleon, donde se presentan con mayor frecuencia (30%) pero también ocurre en el sistema broncopulmonar (25%). El 1% restante, ocurre en la laringe, la vesícula biliar y los conductos biliares extrahepáticos, el hígado, el bazo, los ovarios, los testículos, el cérvix y las mamas.
Derivan de las células neuroendocrinas del aparato gastrointestinal, por lo que tienen capacidad neurosecretora. Sintetizan gran cantidad de aminas bioactivas como 5-hidroxitriptamina o serotonina (5- HT), péptidos como la cromogranina A, taquicininas y varios factores de crecimiento entre ellos el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B).
La mayoría de estas neoplasias son bien diferenciadas y su diagnóstico se establece con relativa facilidad, mediante microscopía de luz e inmunohistoquímica.
Los tumores neuroendocrinos se denominan de acuerdo a la hormona que liberan. Solo si esta se produce en cantidades medibles y es funcionalmente activa, de lo contrario, solo se denominan ¨neuroendocrinos¨. Asimismo, pueden presentarse de forma esporádica o asociados a síndromes familiares como el síndrome de Von Hippel Lindau y la neurofibromatosis.
El diagnóstico precoz, permite ofrecer un tratamiento oportuno y simple, así como, predecir su curso clínico.
Histopatología
El tumor carcinoide de células enterocromafines es el tipo histológico más común. Esta estirpe tumoral se caracteriza por poseer propiedades argentafinas a la tinción, a la producción de serotonina y gránulos secretorios pleomorfos. Son de tamaño medio, muestran leve o moderada atipia, la tasa de crecimiento es lenta (menor de 2 mitosis x 10 campos de alto poder y no presentan necrosis tumorales. Se establecieron diferentes patrones de crecimiento tumoral: el nodular o insular, el trabecular, el acinar, el tubular y el atípico.
En los pacientes con TNEG localizado en el duodeno, yeyuno, se encuentran en orden descendente de frecuencia: los gastrinomas, las somatostatinomas y los paragangliomas gangliociticos.
Clasificación y subtipos
La clasificación de los TNEG ha variado a través de los años. Recientemente, nuevas clasificaciones dan énfasis en el grado de diferenciación del fenotipo neoplásico basándose en el potencial maligno. La conducta biológica puede cambiar con la localización tumoral, su tamaño o el índice de proliferación (Ki-67).
Estas características sumadas a otras asociaciones como: los datos de invasión vascular, los cambios biomoleculares, la presencia de receptores de somatostatina y detección de marcadores neuroendocrinos como: la cromogranina (en tejidos y sangre periférica), son variantes imprescindibles en la categorización de los tumores neuroendocrinos.
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud, recientemente actualizada por la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos, es un sistema TNM con estratificación por grados, según la tasa mitótica y el índice de Ki-67, es la masa aceptada en la actualidad. Aunque todos los TNEG presentan potencial maligno. Las guías simplifican el pronóstico del paciente según la localización del tumor, su tamaño, invasión y el compromiso con los ganglios linfáticos, así como la presencia de metástasis.
El sistema de estratificación en grados, nació del estudio de tumores del llamado intestino anterior (los bronquios, el estómago, el duodeno, el páncreas y las vías biliares) y posteriormente con el análisis de los TNEG bien diferenciados del intestino medio y posterior (desde el ligamento de Treitz hasta el recto, incluyendo el apéndice).
Se toma en cuenta el índice mitótico y el índice Ki-67, de la siguiente forma: G1 (> 2 mitosis/ 10 campos de alto poder (HPF) y/o índice Ki-67<2%), G2 (2-20 mitosis/ HPF y/o Ki-67 entre 3-20%) y G3 (>20 mitosis/HPF y Ki- 67>20%). El G1 y G2, son tumores bien diferenciados que expresan cromogranina A y sinaptofisina. Los G3, sin tumores mal diferenciados, con necrosis, bajo niveles de cromogranina A y tinción intensa con sinaptofisina. Estos conllevan a un peor diagnóstico (Cuadro 1).
Cuadro 1. Tumores neuroendocrinos
Fuente: De Faria Alejandro, Martínez Dasyl, Duarte Nereida et al. Tumor Neuroendocrino de Íleon a Propósito de un Caso. 2012
Los subtipos de TNEG, se dividen según su localización anatómica:
Yeyuno e íleon
En el íleon, se originan más comúnmente los tumores carcinoides, y a su vez, son las neoplasias más frecuentes del intestino delgado. Un 17% del total de TNEG, se encuentran en el íleon. La mayoría de estos se localizan a 60 cm de la válvula ileocecal. Estos se derivan de la transformación maligna de células enterocromafines, por lo que se espera un aumento en la producción de serotonina. Además, hay aumento en los niveles de taquiquininas, neurokininas A, neuropéptido P y sustancia P. El intervalo de edad del diagnóstico es de 55 a 63 años de edad y generalmente se presentan con dolor abdominal y datos de obstrucción intestinal. Menos común son la diarrea, el sangrado gastrointestinal y la pérdida de peso. La invasión transmural y la fibrosis se observan en forma común y reflejan agresividad del tumor.
Clínica
La mayoría de los pacientes se mantienen asintomáticos hasta que la neoplasia se encuentre en fase avanzada. Los síntomas se presentan por efecto compresivo local, fibrosis o secreción de productos vasoactivos. Estos son inactivados por el hígado, sin embargo, cuando hay metástasis hepáticas los agentes bioactivos, se secretan en sangre, sin sufrir metabolismo hepático, lo cual produce una serie de síntomas conocidos como síndrome carcinoide.
La mayoría de los síntomas obedece a la localización del tumor y el tipo de sustancia secretada por la neoplasia. Síntomas comunes de los TNEG son: el dolor abdominal, la pérdida de peso y los cambios en el patrón intestinal.
El síndrome carcinoide se desarrolla de un 10% a un 15% en los pacientes diagnosticados con TNEG. Los síntomas característicos son: la diarrea, enrojecimiento facial y falla cardiaca, conocida como la ¨tríada clásica ̈ del síndrome carcinoide. Otros síntomas son broncoespasmos y pelagra (deficiencia de niacina o vitamina B3).
Diagnóstico
El diagnóstico de los TNEG, debe realizarse usando marcadores bioquímicos seguidos de estudios de imágenes, con el fin de localizar el tumor primario y focos de metástasis. Otras características particulares de los TNEG y para lo cuál se debe tomar especial consideración, son las relacionadas al comportamiento multicéntrico, la asociación con otras neoplasias, síndromes y la aparición del síndrome carcinoide con su tríada característica. Los marcadores bioquímicos pueden dividirse en específicos y no específicos. El marcador específico por excelencia es la mediciòn urinaria de ácido 5-hidroxindol-3 acético (5- HIAA). Presentan una especificidad del 88%.
De los marcadores no específicos tenemos a la cromogranina A (CgA), la enolasa neuroespecífica (NSE) y la hormona gonadotrofina coriónica (HGC). Estas se presentan como glicoproteínas almacenadas en gránulos secretorios de células neuroendocrinas. Hay una correlación significativa entre los niveles séricos de CgA y el cr ecimiento tumoral.
La NSE, es el isómero neuro específico de la enzima glicolítica 2-fosfo-D-glicerato hidroxilasa o enolasa. Estas se encuentran presente en células neuroendocrinas. Los niveles séricos de NSE se elevan en diferentes tipos de tumores neuroendocrinos y se asocian con tumor pobremente diferenciado.
La localización del tumor se realiza por estudio de imágenes, entre ellos la gastroscopia, el ultrasonido endoscópico, las radiografías con doble contraste de bario, ultrasonografía, TAC, RMN, angiografía, radioscan utilizando receptores de somatostatina (SRS), PET (Tomografía por emisión de positrones), radioscan con metayodobencilguanidina (MIBG) y cápsula endoscópica.
Tratamiento
El único tratamiento curativo es la cirugía. El manejo quirúrgico difiere según su localización, tamaño y subtipo del tumor.
Las neoplasias neuroendocrinas del intestino delgado, tienen alto potencial maligno, independiente de su tamaño, por lo tanto, se debe realizar resección quirúrgica y extirpación de ganglios linfáticos adyacentes en todos los casos.
En caso de tumor resecable y metástasis hepáticas, estás últimas pueden ser extirpadas con beneficios para el paciente, incluso de forma curativa.
Además del manejo quirúrgico, existe tratamiento no quirúrgico, para pacientes en estadios irresecables del tumor o no- candidatos a cirugía: Quimioembolización arterial transcateter (TACE), quimioterapia, análogos de somatostatina, interferón-alfa y agentes biológicos. La TACE, es un método importante a la hora de abordar pacientes con enfermedad avanzada.
Los quimioembolizadores con dexorrubicina y estreptozotocina, o ambos, han producido mejoría sintomática y disminución de los niveles de 5-HIAA urinario. La quimioterapia en general ha sido poco satisfactoria en el manejo de los TNEG.
Los análogos de somatostatina (octreótido y lancreotido), controlan los síntomas, especialmente asociados al síndrome carcinoide, entre un 60% y 80% de los pacientes. El interferón -alfa, se ha utilizado en el tratamiento de los TNEG, ya que disminuye la sintomatología del paciente y presenta, al igual que los análogos de somatostatina, efecto tumoricida (disminuye el tamaño del tumor).
Los nuevos agentes biológicos entre ellos el Bevacizumab (inhibidor del VEGF o factor de crecimientos endotelial vascular), han sido motivo de nuevos estudios recientes. Especialmente, aquellos relacionados a la disminución del tamaño tumoral y aumento de la sobrevida del paciente con estos regímenes.
CASO CLÍNICO
Se trata de paciente del sexo masculino, CRG, de 63 años de edad, quien consulto por un hallazgo asintomático en TAC abdomino –pélvica, de lesión sólida de contornos lobulados, moderamente hipervascularizada, situada en la región del mesenterio que midió 38.9 x 31.4 mm. Se demostró un Cúmulo Cálcico Grueso en el interior de la lesión, de unos 15 mm (Imagen 1).
Imagen 1. Cúmulo Cálcico Grueso/ TAC Abdominal (Medidas de LOE)
Un año más tarde y por estabilidad radiológica, se practicó nueva TAC abdomino-pélvica, donde se evidenció LOE ubicado en los planos del mesenterio en la línea media que mide aproximadamente 4 cm de diámetro transversal por 3,2 cm anteroposterior. Es sólido y presenta una gruesa calcificación en su interior. Sus contornos son bien definidos, sin embargo; existen algunas imágenes periféricas con tractos lineales hacia el mesenterio.
No hay patrón obstructivo de asas delgadas. El contraste resaltó en forma relativa segmentaria las asas delgadas, por lo cual es difícil precisar una lesión eventualmente primaria a nivel de yeyuno o asas ileales. Sin embargo, existe un asa ileal cercana a la lesión mesentérica con un discreto engrosamiento de la pared que ameritó otros estudios para mejorar su evaluación.
El estudio radiológico concluyó LOE sólido en mesenterio con características descritas sugestivas a la posibilidad de Tumor de Tipo Carcinoide. No se descartó lesión en asa cercana, sin embargo, el hallazgo no fue concluyente. La región ileocecal no muestra alteraciones (Imagen 2).
Imagen 2. LOE en Mesenterio Sólido / TAC Abdominal
Se practicó endoscopia digestiva superior e inferior más tránsito con doble contraste sin evidencia de lesión obstructiva. Con diagnóstico de Tumor del mesenterio, se practicó Laparotomía exploradora a través de incisión media.
Los hallazgos evidenciaron Tumor en mesenterio de 4 cm de diámetro mayor que infiltra hasta asa ileal retrayendo la misma. Metástasis hepáticas en número de tres (3) ubicadas en segmentos II, VII y VIII (3, 2 y 1,8 cm respectivamente).
Se practicó Hemicolectomía derecha con resección de 30 cm de asa ileal. Resección de metástasis hepáticas, imagen 3. En segmento II, VII, VIII. Anastomosis ileotransversa. Colecistectomía. Resultado inmediato satisfactorio, ver imágenes 3 y 4
Imagen 2. LOE en Mesenterio Sólido / TAC Abdominal
Imagen 3. Se observa pieza resecada
Se recibe biopsia definitiva, practicada en CMC, N° B21-00224, que concluye: Neoplasia endocrina morfológicamente de bajo grado. Localizado en íleon a 22 cm del borde de resección. Mide 2,7 x 2,5 cm, infiltra todo el espesor de la pared y alcanza el tejido adiposo del meso íleon. Presencia de invasión vascular linfática, no se observa invasión perineural.
Se trata de una lesión predominantemente submucosa con un marcado crecimiento en profundidad en la pared del intestino. Se identifican cinco ganglios linfáticos, cuatro con metástasis por neoplasia endocrina. El ganglio de mayor tamaño muestra en el centro una porción calcificada de 1 cm de su dimensión máxima. Los bordes de resección proximal y distal están libres de neoplasia. Nódulos hepáticos del segmento II, (tamaño 3 cm) VII (tamaño 1,6 cm) y VIII (tamaño 1,3 cm), metastásicos por neoplasia endocrina. Morfológicamente de bajo grado. La neoplasia se clasificó como en estadio IV( pt4pN1pM1a) de la AJCC.
Fue referido para evaluación médica-oncológica. Para el momento de la consulta el paciente refirió estar recuperándose satisfactoriamente de la cirugía, si bien se quejó de astenia, anorexia y pérdida de peso, negó dolor, sofocos y episodios severos de diarrea. El estado funcional era de 80 en la escala de Karnofsky/Zubrod/eCOG1). Dadas las características de la enfermedad se solicitó Inmunohistoquímica de la pieza y la realización de exámenes complementarios, así como también determinaciones de GGT, serotonina y cromogranina A en suero. Y de ácido 5-hidroxi-indol-acetico en orina de 24 hrs.
Se recibe resultado de inmunohistoquímica, en laboratorio de Alberto Cirac; (Cirac & Díaz) Citologías, S.C 8-04-2012. N° BX21-0442. Estudio de Inmunohistoquímica: mediante la técnica del Polímero de Dextrano marcado con peroxidasa, conjugado al anticuerpo secundario, se practicó la investigación de los siguientes antígenos: se utilizaron controles positivos adecuados. Cromogranina A Positivo en células neoplásicas. Sinaptofisina Positivo en células neoplásicas. Enolasa Neuronal específica Positivo en células neoplásicas. CD 56 Positivo en células neoplásicas. KI 67 Positivo en células neoplásicas, 2%. Reporta Tumor neuroendocrino Bien diferenciado (NETG1) con menos de 2 mitosis por 10CAA y Ki67 de 2%. (WHO/2017 Grado 1)
Se practicó estudio de TAC de abdomen y pelvis con y sin contraste, 14-10-2021, N° de caso: 01911801, obteniéndo múltiples imágenes axiales. Se administró material de contraste por vía oral y vía endovenosa. Conclusión: El estudio no demuestra en forma categórica lesiones ocupantes de espacio. Quiste cortical en el Riñón derecho.
Se recibe resultado de Laboratorio Inmuno 21. 06- 05-2021. Ácido 5-hiroxy-indol-acetico 5.8mg/24hrs Rango <9.9 Serotonina 391 ng/ml Rango < 230 cromogranina A,S 67 ng/ml <93.
Tras extensa conversación con el Paciente CRG, se recomendó mantener en observación periódica y no indicar, por el momento, tratamiento alguno antineoplásico.
Se practicó estudio para control de: CT Pet, practicado en CDD Las Mercedes Caracas, xx-12-2021. Conclusión: CTPet scan sin contraste: Sin alteraciones patológicas. CTPet scan con contraste: Sin alteraciones patológicas.
CONCLUSIONES
Los TNEG son un grupo poco frecuente de neoplasias con alto potencial maligno, por lo cual deben tomarse siempre en cuenta en el estudio de neoplasias gastrointestinales.
El tracto gastrointestinal posee el mayor número de células neuroendocrinas del organismo, estas células producen péptidos y aminas que regulan la motilidad, digestión y ayudan a la vigilancia inmunológica. (3,8) A pesar de la amplia gama de células, solo algunas producen proliferación neoplásica, siendo esta más frecuente a nivel de la submucosa del íleon terminal, (como es el caso de nuestra paciente), apéndice vermiforme y recto.
La mayoría de los TNEG se diagnostican en forma tardía, por lo tanto se debe mejorar en los métodos diagnósticos, estadiaje y tratamientos de los mismos. La medición de 5-HIAA urinaria aunque muy específica tiene poca sensibilidad debido a los múltiples falsos positivos.
No se ha encontrado el método de imágenes ideal para la localización del tumor y posibles focos metastásicos.
El pronóstico de los TNE de intestino delgado es desfavorable en comparación con los gástricos y de recto. Usando la data del National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End results (SEER), la tasa de supervivencia estimada en 5 y 10 años fue de 73 y 65% para tumores bien diferenciados; 71 y 46% para enfermedad localizada y 54 y 30% para enfermedad a distancia respectivamente.
Con base a lo anteriormente expuesto, se concluye en la importancia del diagnóstico precoz del TNE y la aplicación del tratamiento oportuno para mejorar la sobrevida del paciente. Así mismo se recalca la importancia de realizar ileoscopia de retiro, ya que el sitio más frecuente donde se localizan estos tumores es en el íleon terminal.
REFERENCIAS
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